Solo para investigación. Este artículo explica investigación publicada en laboratorio y en ratones. No describe ningún tratamiento para personas. JXL-069 es un compuesto experimental de investigación que no está aprobado y no tiene datos de seguridad en humanos.
Resumen
En 2017, un equipo de UCLA demostró en ratones que las células madre del folículo piloso necesitan producir lactato para despertar e iniciar un nuevo ciclo del pelo. Desactivar la enzima que produce lactato mantenía dormidas a las células madre; hacer que las células produjeran más lactato las despertaba antes. Este hallazgo es la base científica de la investigación sobre inhibidores del transportador mitocondrial de piruvato (MPC) como JXL-069 y PP405.
Dónde se encuentran las células madre del folículo piloso
Cada folículo piloso contiene una reserva de células madre en una región llamada protuberancia (bulge). En 1990, Cotsarelis, Sun y Lavker encontraron en la protuberancia de folículos de ratón células de ciclo lento que retenían el marcaje y propusieron que eran las células madre del folículo (Cotsarelis et al., 1990). Estas células aportan las nuevas células necesarias cada vez que el folículo vuelve a formar el tallo del pelo.
El ciclo del pelo en breve
Los folículos pilosos pasan por tres fases principales: anágeno (crecimiento), catágeno (regresión) y telógeno (reposo). Las etapas están bien definidas en ratones, donde se usan criterios estándar para clasificarlas (Müller-Röver et al., 2001). El momento clave para este tema es el paso de telógeno a anágeno, que requiere que se activen las células madre de la protuberancia.
El estudio del lactato de 2017
Flores y sus colegas, en los laboratorios de Heather Christofk y William Lowry, investigaron qué cambio metabólico acompaña a la activación de las células madre. Su estudio en ratones describió varios hallazgos relacionados (Flores et al., 2017):
- Al eliminar el gen de la lactato deshidrogenasa A (Ldha) en las células madre del folículo piloso, las células no se activaron y la mayoría de los folículos permaneció en telógeno.
- Al eliminar el gen del transportador mitocondrial de piruvato (Mpc1) en esas mismas células, aumentó la producción de lactato y el paso de telógeno a anágeno se adelantó.
- Aplicar sobre la piel UK5099, un inhibidor químico del MPC, también aceleró el ciclo del pelo en ratones.
- Un segundo compuesto, RCGD423, activó la señalización JAK-STAT3, aumentó los niveles de Myc y la expresión de Ldha, y también aceleró el ciclo del pelo al aplicarse por vía tópica.
Por qué importa el lactato
Las células transforman la glucosa en piruvato. El piruvato puede entrar en las mitocondrias a través del MPC o convertirse en lactato mediante la lactato deshidrogenasa. El estudio de 2017 sugiere que, en las células madre del folículo de ratón, el equilibrio entre estas dos vías funciona como un interruptor: más producción de lactato se asocia a la activación. Bloquear el MPC desvía el piruvato hacia el lactato, y por eso los inhibidores del MPC se convirtieron en objeto de investigación.
Del hallazgo del lactato a JXL-069 y PP405
Los mismos grupos de UCLA, junto con el químico Michael Jung, desarrollaron después una serie de nuevos inhibidores del MPC basados en UK5099. JXL069 fue uno de los más potentes en sus ensayos celulares (Liu et al., 2021). Pelage Pharmaceuticals, fundada por estos investigadores, está probando en ensayos clínicos un inhibidor tópico del MPC llamado PP405. Consulta ¿Qué es JXL-069? y PP405 explicado.
Límites de la evidencia
- Los hallazgos sobre células madre y lactato proceden de ratones. Los ciclos del pelo de ratón y de humano difieren en duración y regulación.
- La eliminación genética en ratones no equivale a aplicar un compuesto.
- JXL-069 no tiene ningún tipo de dato en humanos.
Para trabajo in vitro y en modelos animales sobre esta vía: JXL-069 en polvo y la solución JXL-069 (PP405) al 0,05% p/v de 30 mL, solo para investigación de laboratorio.
Referencias
- Flores A, Schell J, Krall AS, et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation. Nat Cell Biol. 2017;19(9):1017-1026. doi:10.1038/ncb3575
- Cotsarelis G, Sun TT, Lavker RM. Label-retaining cells reside in the bulge area of pilosebaceous unit: implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis. Cell. 1990;61(7):1329-1337. doi:10.1016/0092-8674(90)90696-c
- Müller-Röver S, Handjiski B, van der Veen C, et al. A comprehensive guide for the accurate classification of murine hair follicles in distinct hair cycle stages. J Invest Dermatol. 2001;117(1):3-15. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01377.x
- Liu X, Flores AA, Situ L, et al. Development of Novel Mitochondrial Pyruvate Carrier Inhibitors to Treat Hair Loss. J Med Chem. 2021;64(4):2046-2063. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01570
