Solo para investigación. Esta revisión trata investigación publicada en laboratorio y en animales, y datos comunicados por empresas. JXL-069 es un compuesto experimental de investigación que no está aprobado y no tiene datos de seguridad en humanos. Nada de lo que aquí se dice afirma que algún inhibidor del MPC trate la caída del cabello en personas.
¿Qué es el transportador mitocondrial de piruvato?
El transportador mitocondrial de piruvato (MPC) es un complejo proteico de la membrana mitocondrial interna que transporta el piruvato, producto final de la glucólisis, al interior de las mitocondrias. Su actividad se caracterizó en los años setenta, pero los genes responsables no se identificaron hasta 2012, cuando dos grupos independientes demostraron que las proteínas hoy llamadas MPC1 y MPC2 forman el transportador (Bricker et al., 2012; Herzig et al., 2012).
¿Por qué bloquear el MPC?
El piruvato que no puede entrar en las mitocondrias tiende a convertirse en lactato en el citoplasma. Por eso, bloquear el MPC desplaza el metabolismo celular hacia la producción de lactato. En la investigación del folículo piloso esto es relevante porque un estudio en ratones de 2017 relacionó la producción de lactato con la activación de las células madre del folículo (Flores et al., 2017). Consulta células madre del folículo piloso y lactato para más detalles.
Los inhibidores clásicos
- Alfa-cianocinamatos: en 1975, Andrew Halestrap describió la cinética del transportador mitocondrial de piruvato y demostró que los compuestos alfa-cianocinamato lo inhiben (Halestrap, 1975). De este trabajo surgió UK5099, que se convirtió en la herramienta de investigación estándar para bloquear el MPC.
- Tiazolidinedionas: en 2013, Divakaruni y sus colegas demostraron que las tiazolidinedionas, una clase de fármacos para la diabetes, actúan como inhibidores agudos y específicos del MPC (Divakaruni et al., 2013).
Inhibidores del MPC en la investigación del folículo piloso
UK5099 en ratones
En el estudio de UCLA de 2017, aplicar UK5099 sobre la piel de ratones en fase de reposo aceleró la entrada en la fase de crecimiento del ciclo del pelo. Eliminar el gen Mpc1 en las células madre del folículo tuvo un efecto similar (Flores et al., 2017).
La serie JXL, incluido JXL-069
Para mejorar UK5099, el grupo de Michael Jung en UCLA sintetizó una amplia serie de análogos llamados JXL001 a JXL088 (Liu et al., 2021). Los análogos con un grupo 3,5-bis(trifluorometil)bencilo aumentaron la producción celular de lactato más que UK5099. JXL069, el análogo de 7-azaindol, bloqueó la respiración alimentada por piruvato con una IC50 de unos 42,8 nM, frente a unos 140 nM de UK5099. Los análogos con grupos tiazolidinediona no mostraron una actividad prometedora. Más de diez análogos se probaron por vía tópica en ratones rasurados; el texto del artículo no menciona a JXL069 entre esos resultados en ratones. Más información en ¿Qué es JXL-069?.
PP405 en ensayos clínicos
Pelage Pharmaceuticals, fundada por los mismos investigadores de UCLA, está desarrollando PP405, un inhibidor tópico del MPC cuya estructura no ha publicado. Pelage comunica que PP405 se toleró bien sin niveles detectables del fármaco en sangre, y en 2026 se registró un ensayo de fase 2/3 (AWAKEN). Las cifras de eficacia disponibles proceden de la empresa y no están revisadas por pares. Consulta PP405 explicado y JXL-069 vs PP405.
Preguntas abiertas
- Selectividad: con qué especificidad actúa cada compuesto sobre el MPC y no sobre otras dianas.
- Administración cutánea: qué cantidad de un compuesto tópico llega a las células madre del folículo.
- Exposición sistémica: el MPC está presente en muchos tejidos, por lo que importa para la seguridad que el compuesto permanezca en la zona local.
- Traslación: la mayor parte de la evidencia sobre el folículo procede de ratones, y JXL-069 no tiene ningún dato en humanos.
- No se han descrito los efectos a largo plazo de bloquear el MPC en la piel.
Para investigación de laboratorio sobre la inhibición del MPC: JXL-069 en polvo y JXL-069 (PP405) al 0,05% p/v de 30 mL, cada uno con COA de laboratorio independiente, solo para uso en investigación.
Referencias
- Bricker DK, Taylor EB, Schell JC, et al. A mitochondrial pyruvate carrier required for pyruvate uptake in yeast, Drosophila, and humans. Science. 2012;337(6090):96-100. doi:10.1126/science.1218099
- Herzig S, Raemy E, Montessuit S, et al. Identification and functional expression of the mitochondrial pyruvate carrier. Science. 2012;337(6090):93-96. doi:10.1126/science.1218530
- Halestrap AP. The mitochondrial pyruvate carrier. Kinetics and specificity for substrates and inhibitors. Biochem J. 1975;148(1):85-96. doi:10.1042/bj1480085
- Divakaruni AS, Wiley SE, Rogers GW, et al. Thiazolidinediones are acute, specific inhibitors of the mitochondrial pyruvate carrier. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(14):5422-5427. doi:10.1073/pnas.1303360110
- Flores A, Schell J, Krall AS, et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation. Nat Cell Biol. 2017;19(9):1017-1026. doi:10.1038/ncb3575
- Liu X, Flores AA, Situ L, et al. Development of Novel Mitochondrial Pyruvate Carrier Inhibitors to Treat Hair Loss. J Med Chem. 2021;64(4):2046-2063. doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01570
- ClinicalTrials.gov. NCT07819435: Phase 2/3 Efficacy and Safety of PP405 in Adult Males (AWAKEN). clinicaltrials.gov
